Επιμέλεια: Μαρία Δημητρίου, Τμήμα Ανοσολογίας-Ιστοσυμβατότητας, Γ.Ν.Ν.Π. «Άγιος Παντελεήμων», Πειραιάς
Ο Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου Ι (ΣΔτΙ), είναι ένα χρόνιο αυτοάνοσο νόσημα, στο οποίο η ανοσιακή απόκριση μέσω συγκεκριμένων αυτοαντισωμάτων στρέφεται εναντίον κυττάρων τα οποία εδράζονται στο πάγκρεας. Αυτά τα αυτοαντισώματα είναι ειδικά και η σύνδεσή τους με τα κύτταρα του παγκρέατος οδηγεί σε καταστροφή ή καταστολή της φυσιολογικής τους λειτουργίας. Όσοι θα νοσήσουν από ΣΔτΙ είναι άτομα με προϋπάρχουσα γενετική προδιάθεση η οποία σε συνδυασμό με περιβαλλοντικές επιρροές συνήθως νωρίς στη ζωή, επάγει την αυτοανοσία κατά των β-κυττάρων του παγκρέατος. Η απώλεια των β-κυττάρων οδηγεί σε σταδιακή μείωση της παραγωγής ενδογενούς ινσουλίνης με αποτέλεσμα απώλεια του ελέγχου του σακχάρου στο αίμα και επακόλουθη εξάρτηση από την χορήγηση εξωγενούς ινσουλίνης.
Η αιτιολογία της αυτοανοσίας των β-κυττάρων είναι ακόμη ασαφής. Μόλις όμως ξεκινήσει η ανοσιακή απόκριση, η εξέλιξη προς την κλινική έκφραση του ΣΔτΙ αποτυπώνεται σε 3 στάδια:
- Ασυμπτωματική αυτοανοσία των β-κυττάρων με νορμογλυκαιμία
- Ασυμπτωματική αυτοανοσία των β-κυττάρων με δυσγλυκαιμία
- Συμπτωματικός Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου Ι.
Η αλληλουχία των γεγονότων από την αυτοανοσία έως την κλινική εμφάνιση του διαβήτη είναι σχετικά προβλέψιμη, αλλά η διάρκεια κάθε φάσης μπορεί να ποικίλλει ευρέως μεταξύ των διαφόρων ατόμων. Διάφορα γενετικά τεστ μπορούν να αποκαλύψουν τη διαστρωμάτωση του κινδύνου κατά τη γέννηση, αν και διαφορετικά γονίδια και περιβαλλοντικοί παράγοντες επηρεάζουν την αυτοανοσία των β-κυττάρων. Ως δείκτης πρόβλεψης χρησιμοποιείται ο HLA γονότυπος και κάποια αυτοαντισώματα.
Τα πρώτα αυτοαντισώματα που περιγράφονται στον ΣΔτΙ είναι τα αυτοαντισώματα έναντι των νησιδίων του παγκρέατος (ΙCA: islet cell antibodies). Αυτά στρέφονται έναντι κυτταροπλασματικών πρωτεϊνών όλων των τύπων κυττάρων των νησιδίων. Όχι μόνο κατά των β-κύτταρων. Ανιχνεύονται με τη μέθοδο του έμμεσου ανοσοφθορισμού και με ELISA. Είναι παρόντα στο 80% των ατόμων κατά τη διάγνωση. Πλέον έχουν αντικατασταθεί σε μεγάλο βαθμό από δοκιμασίες προσδιορισμού άλλων αυτοαντισωμάτων που στρέφονται κατά συγκεκριμένων πρωτεϊνών των νησιδίων του παγκρέατος.
Τα αυτοαντισώματα ΙΑΑ (κατά της ινσουλίνης) είναι τα πρώτα που εμφανίζονται κατά την έναρξη της νόσου ενώ μειώνεται η εμφάνισή τους με την αύξηση της ηλικίας. Ανιχνεύονται στο 80% των ασθενών κάτω των δέκα ετών με υψηλότερους τίτλους στα παιδιά κάτω των πέντε ετών και στο 60% ασθενών μεταξύ 10-20 ετών. Τα ΙΑΑ εμφανίζονται συνήθως μαζί με τα GAD65 (αυτοαντισώματα έναντι αποκαρβοξυλάσης του γλουταμινικού οξέος). Τα αυτοαντισώματα κατά του GAD65 ανιχνεύονται στο 70% των ασθενών πριν την έναρξη της νόσου και στο 70-90% των ασθενών στην αρχή της νόσου. Επίσης είναι ο πιο ευαίσθητος δείκτης για το ΣΔτΙ των ενηλίκων, καθώς και για το LADA (λανθάνων αυτοάνοσος διαβήτης των ενηλίκων) με εμφάνιση 90%.
Επιπλέον αυτοαντισώματα μπορεί να εμφανιστούν και να επηρεάσουν την εξέλιξη σε καθένα από τα στάδια της ανάπτυξης της νόσου. Τα αυτοαντισώματα κατά του αντιγόνου-2 των νησιδίων (ΙΑ2: islet antigen-2) πρωτεϊνικής φωσφατάσης της τυροσίνης εμφανίζονται σε ποσοστό 50-70% των παιδιών και εφήβων και σε ποσοστό 30-50% των ενηλίκων με πρόσφατα διαγνωσμένο ΣΔτΙ. Τα ΙΑ2 εμφανίζονται στο 50% των ατόμων με ΣΔτΙ ακόμη και πριν την κλινική εκδήλωση της νόσου, ενώ είναι παρόντα σε μικρό ποσοστό και στο LADA.
Τα αντισώματα έναντι του μεταφορέα ψευδαργύρου ZnT8, είναι ανιχνεύσιμα στον ορό πολλών παιδιών στο προδιαγνωστικό στάδιο και παραμένουν έως την εκδήλωση του ΣΔτΙ. Μειώνονται γρήγορα τα πρώτα χρόνια μετά την έναρξη της νόσου. Ανιχνεύονται σε ένα 25% των ασθενών με LADA ακολουθώντας σε ποσοστό συχνότητας εμφάνισης τα GAD65.
H παρουσία πολλαπλών αυτοαντισωμάτων αυξάνει σημαντικά την πιθανότητα για εκδήλωση ΣΔτΙ. 70% των διαβητικών ατόμων έχουν τρία ή τέσσερα αυτοαντισώματα, ενώ μόνο το 10% έχει μόνο ένα αυτοαντίσωμα. Περίπου το 96% των ατόμων είναι θετικά για τουλάχιστον ένα από τα τέσσερα αυτοαντισώματα. Η διάρκεια του πρώτου σταδίου της παθογένεσης μπορεί να ποικίλλει από μερικούς μήνες έως και δεκαετίες. Όσο μεγαλύτερο είναι το άτομο κατά την εμφάνιση της αυτοανοσίας, όσο βραδύτερη η πρόοδος στην εμφάνιση πάνω από ένα αυτοαντίσωμα και όσο χαμηλότεροι είναι οι τίτλοι των ΙΑΑ, τόσο περισσότερο θα καθυστερήσει η κλινική έναρξη του διαβήτη. Αντιθέτως όσο υψηλότεροι είναι οι τίτλοι των ΙΑΑ και ΙΑ2 αλλά όχι οι τίτλοι των GAD65 τόσο πιο πολύ αυξάνεται η πιθανότητα για κλινική εκδήλωση της νόσου στα προσεχή 5 έτη. Τα άτομα με αυτοαντισώματα ΙΑ2 ΚΑΙ ZnT8A τείνουν να εξελίσσονται πιο γρήγορα ως προς τη νόσο σε σχέση με τα άτομα χωρίς αυτά τα αυτοαντισώματα.
Η αυτοάνοση διεργασία είναι δυναμική και συνεχώς εξελισσόμενη. Ο ανοσολογικός έλεγχος που διενεργείται σε μια δεδομένη στιγμή αποτελεί ένα στιγμιότυπο και μόνο, αυτής της εξέλιξης. Έχοντας αυτό κατά νου, αντιλαμβανόμαστε ότι τα διάφορα αυτοαντισώματα δεν εμφανίζονται πάντα συγχρόνως επομένως οι προσδιορισμοί θα πρέπει να επαναλαμβάνονται. Επιπλέον πρέπει να θυμόμαστε ότι η εξαφάνιση των αυτοαντισωμάτων δε σημαίνει και την παύση της καταστροφής των β-κυττάρων. Για να εξαχθούν συμπεράσματα ως προς την προγνωστική αξία των αυτοαντισωμάτων σε συγγενείς ασθενών με τουλάχιστον ένα αυτοαντίσωμα απαιτείται στενή παρακολούθηση με προσδιορισμό τους για αρκετά έτη. Ο ΣΔτΙ δεν είναι 100% κληρονομικός. Δεν έχει εντοπιστεί ένα συγκεκριμένο γονίδιο που να προκαλεί τη νόσο. Πολλοί άνθρωποι αναπτύσσουν τη νόσο χωρίς οικογενειακό ιστορικό. Επίσης πολλά άτομα που φέρουν ένα αυτοαντίσωμα, ενδέχεται να μην αναπτύξουν ποτέ διαβήτη. Είναι αδύνατο μα και οικονομικά ασύμφορο να ελεγχθούν όλοι καθώς οι διαγνώσεις θα ήταν ελάχιστες και τα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα αρκετά. Προς το παρόν οι δοκιμασίες προσδιορισμού αντισωμάτων συνιστώνται μόνο σε όσους έχουν άμεσα μέλη της οικογένειας με διάγνωση ΣΔτΙ ή σε όσους η διάγνωση είναι ασαφής.
Συμπερασματικά
Η εμφάνιση των αυτοαντισωμάτων για το ΣΔτΙ μπορεί να προηγείται της κλινικής εκδήλωσης της νόσου για χρόνια, ακόμη και δεκαετίες. Η ανίχνευση πολλαπλών αυτοαντισωμάτων αποτελεί ένα ισχυρό προγνωστικό παράγοντα για ανάπτυξη της νόσου. Ο συνδυασμός προσδιορισμού αυτοαντισωμάτων επιτρέπει την ταυτοποίηση του ΣΔτΙ ο οποίος έχει ήδη ξεκινήσει σε 98% των περιπτώσεων.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
- Couper JJ, Haller MJ, Ziegler AG et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Phases of type 1 diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2014;15(Suppl 20):18–25.
- Krischer JP, Lynch KF, Schatz DA et al. The 6 year incidence of diabetes-associated autoantibodies in genetically at-risk children: the TEDDY study. Diabetologia 2015; 58:980–987.
- Bingley PJ. Clinical applications of diabetes antibody testing. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:25–33.
- Andersson C, Kolmodin M, Ivarsson SA et al. Islet cell antibodies (ICA) identify autoimmunity in children with new on- set diabetes mellitus negative for other islet cell antibodies. Pediatr Diabetes 2013; 15:336–344.
- Steck AK, Dong F, Waugh K et al. Predictors of slow progression to diabetes in children with multiple islet autoanti- bodies. J Autoimmun 2016; 72:113–117.
- Yu L, Boulware DC, Beam CA et al. Zinc transporter-8 autoantibodies improve prediction of type 1 diabetes in relatives positive for the standard biochemical autoantibodies. Diabetes Care 2012; 35:1213–1218.
- Delli AJ, Vaziri-Sani F, Lindblad B et al. Zinc transporter 8 autoantibodies and their association with SLC30A8 and HLA-DQ genes differ between immigrant and Swedish patients with newly diagnosed type 1 diabetes in the Better Diabetes Diagnosis study. Diabetes 2012; 61:2556–2564.