Επιμέλεια:
- Κ. Μαρκάκης, Παθολόγος με εξειδίκευση στο σακχαρώδη διαβήτη, Επιμελητής Α΄ , B΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”
- Δ. Γκοτζιάς, Παθολόγος, Επιστημονικός συνεργάτης, B΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”
Julio Rosenstock, Juan Frias, Ania M Jastreboff, Yu Du, Jitong Lou, Sirel Gurbuz, Melissa K Thomas, Mark L Hartman, Axel Haupt, Zvonko Milicevic, Tamer Coskun. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA Lancet. 2023 Aug 12;402(10401):529-544. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X. Epub 2023 Jun 26.
Σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η διαχείριση του σωματικού βάρους είναι εξίσου σημαντική με την επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων. Η ρετατρουτίδη, ένα πεπτίδιο με δράση αγωνιστή του εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικού πολυπεπτίδιο (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), του GLP-1 και στους υποδοχείς γλυκαγόνης, έδειξε κλινικά σημαντική μείωση της γλυκόζης και του σωματικού βάρους σε μια μελέτη φάσης 1. Στόχος ήταν να εξεταστεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ρετατρουτίδης σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 σε ένα εύρος δόσεων.
Μέθοδοι: Σε αυτήν την τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη φάσης 2, οι συμμετέχοντες στρατολογήθηκαν από 42 κέντρα έρευνας και υγειονομικής περίθαλψης στις ΗΠΑ. Στη μελέτη συμμετείχαν ενήλικες ηλικίας 18-75 ετών με διαβήτη τύπου 2, με γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) 7,0-10,5% και δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) 25-50 kg/m2. Οι συμμετέχοντες έλαβαν θεραπεία με δίαιτα και άσκηση μόνη ή με σταθερή δόση μετφορμίνης (≥1000 mg μία φορά την ημέρα) για τουλάχιστον 3 μήνες πριν από την επίσκεψη διαλογής. Οι συμμετέχοντες μοιράστηκαν τυχαία (2:2:2:1:1:1:1:2) χρησιμοποιώντας ένα διαδραστικό σύστημα διαδικτυακής απόκρισης, με στρωματοποίηση για την αρχική τιμή HbA1c και ΔΜΣ, για να λάβουν ενέσεις εικονικού φαρμάκου μία φορά την εβδομάδα, 1,5 mg ντουλαγλουτίδη ή ρετατρουτίδη με δόσεις συντήρησης 0,5 mg, 4 mg (δόση έναρξης 2 mg), 4 mg (χωρίς κλιμάκωση), 8 mg (δόση έναρξης 2 mg), 8 mg (δόση έναρξης 4 mg) ή 12 mg ( δόση έναρξης 2 mg). Οι συμμετέχοντες, το προσωπικό της μελέτης και οι ερευνητές παρέμειναν τυφλοί για την κατανομή της θεραπείας μέχρι το τέλος της μελέτης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αλλαγή της HbA1c από την έναρξη στις 24 εβδομάδες και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την αλλαγή στην HbA1c και το σωματικό βάρος στις 36 εβδομάδες. Επίσης αξιολογήθηκε η ασφάλεια σε όλους τους συμμετέχοντες που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση θεραπείας της μελέτης.
Ευρήματα: Μεταξύ 13 Μαΐου 2021 και 13 Ιουνίου 2022, 281 συμμετέχοντες (μέση ηλικία 56,2 έτη [SD 9,7], μέση διάρκεια διαβήτη 8,1 έτη [7,0], 156 [56%] γυναίκες και 235 [84%] λευκοί) κατανεμήθηκαν τυχαία και συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση ασφάλειας (45 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, 46 στην ομάδα 1,5 mg ντουλαγλουτίδης και 47 στην ομάδα ρετατρουτίδης 0,5 mg, 23 στην ομάδα 4 mg ομάδα κλιμάκωσης, 24 στην ομάδα των 4 mg, 26 στην ομάδα βραδείας κλιμάκωσης των 8 mg, 24 στην ομάδα ταχείας κλιμάκωσης των 8 mg και 46 στην ομάδα κλιμάκωσης των 12 mg). 275 συμμετέχοντες συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις αποτελεσματικότητας. 237 (84%) συμμετέχοντες ολοκλήρωσαν τη μελέτη. και 222 (79%) ολοκλήρωσαν τη θεραπεία της μελέτης. Στις 24 εβδομάδες, η διαφορά των μέσων τιμών όπως υπολογίστηκε με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων της HbA1c από την αρχική τιμή με ρετατρουτίδη ήταν -0,43% (SE 0,20) για την ομάδα των 0,5 mg, -1 ·39% (0,14) για την ομάδα κλιμάκωσης των 4 mg, -1,30% (0,22) για την ομάδα των 4 mg, – 1,99% (0,15) για την ομάδα βραδείας κλιμάκωσης των 8 mg, -1,88% (0,21) για την ομάδα ταχείας κλιμάκωσης των 8 mg και -2,02% (0,11) για την ομάδα κλιμάκωσης των 12 mg, έναντι -0,01% (0,21) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου και -1,41% (0,12) για την ομάδα ντουλαγλουτίδης των 1,5 mg. Οι μειώσεις της HbA1c με ρετατρουτίδη ήταν σημαντικά μεγαλύτερες ((p<0·0001) από το εικονικό φάρμακο σε όλες τις ομάδες εκτός από την ομάδα των 0,5 mg και μεγαλύτερες από αυτές της ομάδας με 1,5 mg ντουλαγλουτίδης στην ομάδα βραδείας κλιμάκωσης των 8 mg (p=0·0019) και 12 mg ομάδα κλιμάκωσης (p=0·0002). Τα ευρήματα ήταν παρόμοια στις 36 εβδομάδες. Το σωματικό βάρος μειώθηκε ανάλογα με τη δόση της ρετατρουτίδης στις 36 εβδομάδες κατά 3,19% (SE 0,61) για την ομάδα των 0,5 mg, 7,92% (1,28) για την ομάδα κλιμάκωσης των 4 mg, 10,37% (1 ·56) για την ομάδα των 4 mg, 16,81% (1,59) για την ομάδα βραδείας κλιμάκωσης των 8 mg, 16,34% (1,65) για την ομάδα ταχείας κλιμάκωσης των 8 mg και 16,94% (1,30) για την ομάδα κλιμάκωσης των 12 mg, έναντι 3,00% (0,86) με εικονικό φάρμακο και 2,02% (0,72) με 1,5 mg ντουλαγλουτίδης. Για δόσεις ρετατρουτίδης 4 mg και άνω, οι μειώσεις στο βάρος ήταν σημαντικά μεγαλύτερες από αυτές με το εικονικό φάρμακο (p=0·0017 για την ομάδα κλιμάκωσης των 4 mg και p<0·0001 για τις άλλες) και από αυτές με 1,5 mg ντουλαγλουτίδης (όλα p<0·0001 σε όλες τις ανωτέρω συγκρίσεις). Ήπιες έως μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της ναυτίας, της διάρροιας, του εμέτου και της δυσκοιλιότητας, αναφέρθηκαν σε 67 (35%) από τους 190 συμμετέχοντες στις ομάδες ρεατρουτίδης (από έξι [13%] από τους 47 στην ομάδα των 0,5 mg σε 12 [50%] από 24 στην ομάδα ταχείας κλιμάκωσης των 8 mg), έξι (13%) από 45 συμμετέχοντες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και 16 (35%) από 46 συμμετέχοντες στην ομάδα ντουλαγλουτίδης των 1,5 mg. Δεν υπήρξαν αναφορές σοβαρής υπογλυκαιμίας και κανένας θάνατος κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Συμπεράσματα: Σε άτομα με διαβήτη τύπου 2, η ρετατρουτίδη έδειξε κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο και μεγάλες μειώσεις στο σωματικό βάρος, με προφίλ ασφάλειας σύμφωνο με τους αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 και τους αγωνιστές των υποδοχέων GIP και GLP-1. Τα δεδομένα της μελέτης θα χρησιμοποιηθούν στην επιλογή δόσεων για τις μελέτες φάσης 3.